Entrevista com um dos pesquisadores da fosfo, Durvanei Maria no Instituto Butantan

Legenda da foto: Durvanei Maria retira amostra de células e tecidos congeladas de um botijão de nitrogênio líquido em seu laboratório, no Instituto Butantan. Foto: Tiago Queiroz/EstadãoPor HERTON ESCOBAR

 Em entrevista exclusiva, imunologista Durvanei Maria diz que há muito o que se estudar ainda sobre a substância, e que as regras da Anvisa devem ser seguidas, mas defende que os pacientes já tenham acesso ao composto — que, segundo ele, induz a morte de células cancerígenas e inibe a metástase.

"Pacientes que já utilizam a fosfoetanolamina sintética para o tratamento do câncer devem ter assegurado o direito de continuar esse uso, ainda que os testes clínicos para validar os efeitos da substância não tenham sido realizados, segundo o imunologista Durvanei Augusto Maria, que pesquisa a substância há cerca de dez anos no Instituto Butantã, em São Paulo.

Em entrevista ao Estado, concedida na sexta-feira (1/4) em seu laboratório, Maria disse que é “favorável a todos os testes que a Anvisa preconizou”, e que muitos estudos ainda são necessários para avaliar o uso do composto como medicamento anticâncer em seres humanos. “Não sei quais são as relações medicamentosas, não sei qual é o comportamento desse composto numa criança, por exemplo. Tem muita coisa para ser feita, para ser estudada”, diz o cientista.

Por outro lado, Maria diz ter confiança na segurança e nos efeitos benéficos do composto — apesar de ele nunca ter sido testado de forma controlada em seres humanos, como preconiza a Anvisa. Segundo Maria, seus estudos mostram que a “fosfo” induz a morte de células tumorais (estimulando um processo de morte celular programada, chamado apoptose) e inibe a formação de metástases (processo pelo qual células tumorais se espalham pelo organismo).

“Eu nunca falei em cura e nunca falei em supressão de radioterapia ou quimioterapia”, defende-se o pesquisador. “Acho que a fosfo pode ser um adjuvante aos tratamentos que já existem.”

Perguntado se recomendaria o uso da fosfoetanolamina a um paciente com câncer, Maria disse que sim — desde que todas as outras alternativas terapêuticas já tenham sido exauridas. “Acho que ele deve tomar. Só que quem sou eu para julgar se ele deve ou não tomar?” respondeu.

De acordo com seu currículo na Plataforma Lattes, Maria tem 11 trabalhos publicados sobre a fosfoetanolamina sintética em colaboração com o químico Gilberto Chierice, da Universidade de São Paulo (Instituto de Química de São Carlos – IQSC), que desenvolveu a síntese da substância no início dos anos 1990 e diz tê-la distribuído durante 20 anos para pacientes, sem autorização da Anvisa ou da universidade. Todos os estudos foram feitos in vitro ou com camundongos. Não há estudo com seres humanos.

Veja abaixo os destaques da entrevista.

Como o senhor se interessou inicialmente pela fosfoetanolamina sintética e começou a pesquisá-la, em colaboração com o grupo do Instituto de Química de São Carlos?

Comecei a trabalhar com a fosfo sem conhecer a fosfoetanolamina. Como? O Renato Meneghelo* veio me procurar no laboratório e me trouxe um composto para testar in vitro, falando que esse composto seria parte da dissertação de mestrado dele. Falei para ele: Se funcionar você fica, se não funcionar in vitro você tem de procurar outro laboratório, porque não tenho condições de explorar substancias que não tenham capacidade de inibir proliferação ou induzir morte (celular). Então nós começamos a trabalhar. O Renato fez todo o trabalho dele aqui no laboratório. Quando eu conheci o Dr. Gilberto? No dia da defesa (de mestrado) do Renato, que eu participei da banca.

(*Renato Meneghelo foi aluno de mestrado do professor Gilberto Chierice no Instituto de Química de São Carlos, de 2005 a 2007. A dissertação dele, “Efeitos antiproliferativos e apoptóticos da fosfoetanolamina sintética no melanoma B16F10”, pode ser baixada aqui: http://goo.gl/bcG4OC)

Mas o senhor disse que não conhecia a fosfo no início? Não te deram nenhum background sobre o composto?

Ele (Renato) trouxe um composto derivado de gordura. Como minha área não é questionar o composto e sim a atividade biológica, eu testei o que me foi entregue. Porque meu trabalho é assim: Eu não sei qual é o composto; eu enumero o composto, com siglas ou números, e faço os testes independentemente da origem ou das características químicas que ele possui. É um estudo às cegas.

E vou te falar uma coisa: Eu nunca falei em cura, e nunca falei em supressão da quimioterapia ou radioterapia. Acho que a fosfo pode ser um adjuvante aos tratamentos que já existem, porque nós já fizemos testes aqui com os quimioterápicos em combinação com a fosfo e a resposta também é satisfatória. Não tem porque não agregar outro composto que tenha propriedades benéficas; acho que a soma dos fatores poderia contribuir para uma melhor resposta terapêutica, com menores efeitos colaterais. Essa é a proposta.

Acho que a fosfo pode ser um adjuvante aos tratamentos que já existem. Essa é a proposta”

O senhor acredita que a fosfoetanolamina, por si só, pode eliminar um tumor?

Partindo do princípio que o câncer é uma doença multifatorial, isso vai depender de várias situações: do tamanho do tumor, das condições do paciente, do metabolismo do indivíduo — se ele tem defeitos de metabolismo, a resposta também é parcial. Então é preciso estudar essas interações, tanto do tipo de tumor, dos tipos de receptores envolvidos na internalização e no processo metabólico para entender porque um fosfolipídio tem potencial antitumoral.

Com base nos estudos que o senhor já publicou, o que é possível deduzir?

Nas concentrações que eu usei*, o que essa substância faz é: Tem capacidade de inibir a proliferação (de células tumorais), induz apoptose (morte celular), altera o potencial elétrico mitocondrial e libera ou induz a liberação de várias proteínas pró-apoptóticas. Isso tudo in vitro, porque in vivo (em modelos animais) tem outros mecanismos: Há redução do volume tumoral em todos os modelos que estudei, e potencial de inibir a formação de metástase. O que ocorre é uma inibição da progressão desses tumores no modelo animal. Nunca trabalhei com humanos e nunca prescrevi nada. Eu não trabalho com a cápsula da fosfo, trabalho com uma solução injetável, e nós no laboratório já temos outras formulações com maior especificidade e melhor efetividade. Eu caminhei com os estudos, não fiquei limitado a uma solução que foi dada inicialmente no final de 1999-2000 (no Instituto de Química de São Carlos). Nós elaboramos outras apresentações farmacêuticas, bem mais efetivas.

(*O pesquisador questiona os resultados dos primeiros testes in vitro realizados pela força-tarefa do Ministério da Ciência e Tecnologia, com o argumento de que as concentrações usadas nos experimentos eram muito baixas e, portanto, não havia como funcionar. Ele divulgou uma nota de esclarecimento em um site de apoio à fosfoetanolamina: http://goo.gl/fpG55E)

Nesses experimentos in vivo, com camundongos, seria correto dizer que a fosfo curou os animais? Eliminou o tumor?

Não; ela reduz significativamente a carga tumoral; em média de 79% a 83%. Não é uma redução de 100%. Não existe tratamento 100%. A consequência dessa redução do volume tumoral é uma redução expressiva da formação de metástase (processo pelo qual células de um tumor primário se espalham pelo organismo, semeando novos tumores em outros órgãos). É um processo de inibição da progressão tumoral.

A consequência da redução do volume tumoral é uma redução expressiva da formação de metástase. É um processo de inibição da progressão tumoral.”

Quando o Renato Meneghelo o procurou, o senhor tinha conhecimento que o professor Gilberto Chierice já vinha distribuindo o composto para pacientes, a partir do laboratório dele em São Carlos?

Não; eu conheci o Dr. Gilberto na defesa da dissertação do Meneghelo. Acho que ele também não tinha esse conhecimento, que antecede tanto a presença do Renato quanto a minha inserção no grupo. É algo bem anterior.

Agora que o senhor tomou conhecimento da situação, qual sua opinião sobre isso?

Eu acho que todos os testes e todo o sistema de regulação tem que existir. Sou favorável a todos os testes que a Anvisa preconizou, porque eu faço esses testes no meu laboratório; entendeu? Eu faço toxicidade, faço máxima dose tolerável, dose única. A nossa linha de pesquisa é essa. A gente só não usa sistema de rastreabilidade, mas essa adequação do laboratório vai chegar. A gente tem expertise no que faz.

Mas se o senhor é a favor das normas da Anvisa, então discorda da distribuição do composto para paciente antes da realização dos testes clínicos — como exige a regulação?

Não é que eu discorde; eu não tenho essa capacidade porque não sou médico. Quem pode distribuir ou prescrever é um médico. Eu só assino aquilo que é da minha competência. Quem vai registrar o medicamento e permitir que ele seja distribuído é a Anvisa; então se ela autoriza, acho viável. Se ela não autorizou, acho que ela tem que controlar; ou o ministério.

Uma coisa eu acho importante: Se houve nesses 25 anos um benefício, acho que tem de haver precaução para que os pacientes que foram beneficiados, usaram ou estão usando o composto, sejam mantidos. O uso compassivo, que é o direito desses pacientes de ter acesso a qualquer outro medicamento que não seja registrado, tem de ser mantido. O grande problema de uma droga que tem efeito metabólico é a supressão, porque o metabolismo pode ser revertido; então a célula vai crescer em ritmo mais acelerado sem o tratamento.

Eu só assino aquilo que é da minha competência. Quem vai registrar o medicamento e permitir que ele seja distribuído é a Anvisa

Qual sua opinião sobre a decisão do Congresso, de legalizar a produção e o uso da fosfoetanolamina sintética como tratamento anticâncer, à revelia da Anvisa?

Acho que nesse sentido, de uso compassivo, o paciente tem esse direito. Só para quem já está usando.

E quanto a novos pacientes?

Acho que as coisas podem ocorrer em paralelo. Assim, o que já foi julgado, com petição judicial, deve ser atendido. Os novos casos poderão ser atendidos à medida que os novos resultados das fases pré-clínicas e clínicas que os ministérios estão executando possam ser divulgados e compreendidos — sobre segurança, se tem efeito colateral, se tem interações medicamentosas.

O senhor questionou os primeiros resultados desses testes, divulgados pelo Ministério da Ciência, Tecnologia e Inovação.

Questionei os resultados in vitro, porque o ministério não foi contratado para produzir novos testes, mas para reproduzir testes que já foram feitos. Eu publiquei todos os dados nas concentrações que foram testadas no laboratório; eu sei que concentrações abaixo disso não funcionam, ou não têm um efeito da mesma magnitude que os quimioterápicos têm.

Independentemente dos dados científicos, a percepção pública é que a fosfoetanolamina sintética pode curar o câncer. Essa percepção tem fundamento científico? Os seus estudos corroboram essa percepção?

Corroboram num ponto, na diminuição do tumor e na diminuição da formação de metástase. O paciente morre porque tem metástase, entendeu? Então, se você dá uma esperança para o paciente, que ele vai controlar a disseminação do tumor e aumentar a probabilidade de sobrevida, acho que é um ganho importante, como qualquer outro tratamento. Então, associar esse tratamento a uma quimioterapia, onde há redução do tumor, e o paciente pode ter outras condições terapêuticas, como a cirurgia para remoção do tumor, ele tem cura! Porque você reduz o tumor, retira cirurgicamente e impede a formação de metástase.

Mas seus trabalhos (não foram feitos com seres humanos) …

Você viu que nos meus trabalhos a conclusão é sempre essa: É um composto que tem capacidade inovadora de promover melhoras. Não digo que é uma droga antitumoral, nem que cura. Nunca usei esse termo cura, em nenhum dos meus trabalhos, não só nos da fosfo como em qualquer outro. Acho que é muito enfático.

É um composto que tem capacidade inovadora de promover melhoras. Não digo que é uma droga antitumoral, nem que cura.”

É válido pular dos seus resultados in vitro e com camundongos diretamente para uso terapêutico do composto em seres humanos?

Não, é algo que demoraria muitos anos. Tem muita coisa para ser feita, estudada. Não sei quais são as relações medicamentosas, não sei qual é o comportamento desse composto numa criança, por exemplo. Ele precisa ser estudado. O que a gente quer — eu, particularmente — é o avanço da compreensão dos mecanismos e das interações que esse composto tenha nos indivíduos ou nos diferentes tipos de tumor. Preciso ter mais conhecimento.

Isso significa fazer testes clínicos?

O teste clínico não vai abordar os mecanismos e as interações medicamentosas. Ele vai ser baseado em ter uma resposta (terapêutica) e não ter efeitos colaterais. Os mecanismos precisam voltar para o laboratório básico, para que a gente possa entender as interações e os comportamentos das vias de sinalização envolvidas em cada processo. Essa está sendo a minha função aqui.

O paciente, em geral, não está preocupado com o mecanismo de ação; ele quer saber se a droga funciona ou não funciona. Para isso ainda é necessário fazer os testes clínicos, ou já é possível dizer que a fosfo funciona em seres humanos?

Quem vai poder responder isso é o médico, que poderá avaliar o que foi nesses 25 anos que os pacientes tomaram, associado supostamente aos meus trabalhos, que mostram os mecanismos. Eu não tenho nem a capacidade nem a formação para responder esse tipo de pergunta.

Digamos que um paciente com câncer procure o senhor perguntando se deve ou não tomar a fosfo …

Minha opinião? Acho que ele deve tomar. Só que quem sou eu para julgar se ele deve ou não tomar? Primeiro, é um direito dele. Segundo, efeito colateral não promove. Benefício, trará. Então acho que pode tomar, visto que todas as outras alternativas terapêuticas foram utilizadas e exauridas com resultados negativos.

Então o senhor defende que os pacientes possam tomar a fosfo desde já?

Devem tomar junto com o tratamento quimioterápico — para diminuir a dose, o número de sessões, os efeitos colaterais. Para o paciente que veio me procurar e solicitou minha opinião, eu sou favorável. Mas também sou favorável que esse paciente tenha acompanhamento médico por um grupo que fará os testes clínicos, para que possamos extrair informações precisas do comportamento farmacológico desse composto, se ele está tendo benefícios, e quais benefícios.

O teste clínico tem de ser executado; o que não pode ser é moroso. Tem que ser feito num curto período de tempo.”

Favorável, então, mas dentro do contexto de um estudo clínico?

Tem que ser dessa forma. O teste clínico tem de ser executado; o que não pode ser é moroso. Tem que ser feito num curto período de tempo. Nos Estados Unidos tem um princípio chamado “right to try”, adotado em alguns Estados, pelo qual o paciente pode usar qualquer alternativa terapêutica, em qualquer condição de saúde, independentemente de ser terminal ou não, que é uma grande diferença. Aqui no Brasil é uso terminal, compassivo, para pacientes que não têm nenhuma outra alternativa de tratamento ou sobrevida. Trazer uma nova esperança é importante. Se eu estivesse nessas condições, eu também usaria os meus direitos de escolha.

Nos últimos dias começou a ser ventilada a possibilidade de se registrar a fosfo como um suplemento, caso ela não seja aprovada como medicamento. Qual a opinião do senhor sobre isso?

Ter um suplemento é ter um composto que não tem controles farmacêuticos de concentração e posologia. Acho que é complicado. Se os testes clínicos mostrarem variações de resposta, isso poderá ser no futuro um medicamento e não um suplemento. Como os testes clínicos deverão conter também os estudos de dose escalonada, para diferentes tipos de tumor, isso nunca poderá ser suplemento. O grande problema do suplemento é não ter regulamentação de todos os outros componentes, então as variações das apresentações podem causar efeito lesivos. Por exemplo: se um composto tem 5 gramas de cálcio e outro tem 10 gramas de cálcio, para o paciente que tem câncer isso é significativo.

O problema é que o composto seria liberado como suplemento, mas muitas pessoas usariam como tratamento do câncer …

Esse paciente com câncer precisa ter vários cuidados. Tem indivíduos que têm alterações renais, hepáticas, ou renais e hepáticas; então dar um suplemento para esse paciente é correr o risco de ter efeitos colaterais. Não porque o composto é lesivo, mas porque o paciente tem disfunções, em que a presença de um componente acima do necessário — porque não tem posologia — poderia ter efeitos colaterais. A medicina tem de ser individual, analisando a resposta que cada paciente terá a cada droga. Deu para entender?

Não exatamente. O senhor diz que as regras da Anvisa devem ser seguidas, mas defende que as pessoas devem ter o direito de usar a fosfo antes da conclusão dos testes clínicos, contrariando as regras da Anvisa …

A Anvisa deveria valorizar todos os estudos anteriores dos pacientes; deveria recrutar as informações clínicas e montar um dossiê. É algo possível de ser feito. É trabalhoso? É, mas a Anvisa tem equipe para isso e o ministério, também. Então, deveria-se resgatar isso! Colocar num dossiê os diversos pacientes, quanto tempo o composto foi usado, como foi usado, as alterações, os exames. Câncer não é tratado na farmácia nem por um farmacêutico, é tratado por um médico oncologista num centro hospitalar. É possível resgatar essas informações, ao mesmo tempo que esses testes estão sendo realizados; é uma questão de logística

O professor Gilberto é uma pessoa brilhante. Ele não é curandeiro, é um químico.”

Qual sua opinião sobre a atitude do Prof. Gilberto Chierice, de distribuir o composto para pacientes antes da realização dessas pesquisas?

Não posso julgar porque não participei desse momento.

Mas como cientista, o senhor acha correto distribuir uma substância para pacientes sem comprovação científica da sua segurança ou eficácia?

Difícil dizer o que é correto ou incorreto, não é? Eu acho que precisa haver transparência, não pré-julgamento. Acho que isso é o problema. O professor é uma pessoa brilhante, porque produz e sintetizou vários componentes, várias outras estruturas para outras finalidades. Ele não é curandeiro, ele é um químico. Ele foi professor titular, formou muitas pessoas, então ele propagou conhecimento. Não foi um pesquisador omisso ou sustentado pela rede pública."

O pesquisador Durvanei Maria em seu laboratório, no Instituto Butantan. Foto: Tiago Queiroz/Estadão

Fonte: Estadão / blogs HERTON ESCOBAR